Химия - Прелог, Владимир - Научная работа
28 февраля 2011Оглавление:
1. Прелог, Владимир
2. Высшее образование
3. Начало карьеры
4. Прелог и E.T.H
5. Научная работа
6. Прелог как личность
7. Почести и награды
Исследовательская карьера Прелога продолжалась большую часть двадцатого века. Его первая работа была опубликована в 1921 году, а в 1997 году он еще работал над окончательными комментариями к своей системе стереохимической номенклатуры. Его отношение к науке было двойственно: с одной стороны, прагматические признания требований того, что результаты его исследований должны быть полезными, и, с другой стороны, любовь к чистой науке, стремление к основным, фундаментальным понятиям.
В центре внимания первых независимых исследований Прелога, начиная примерно с 1930 года, был хинин, основной алкалоид из коры Cinchona, тогда еще наиважнейший препарат против малярии. Его структура была известна с 1908 года, но его конфигурация была еще не установлена. Для молодого Прелога хинин был «тигром, которого не бо-ится новорожденный теленок». Синтез этого соединения был сложной задачей открыл новую эпоху синтеза природных соединений), но существовала вероятность того, что более простые соединения, имеющие отношение к хинину, возможно, обладали аналогичными терапевтическими свойствами. Центром проблемы хинина была хинуклидиновая часть алкалоидов, и Прелог приступил к синтетической работе по химии бициклических аминов типа II, содержащих третичный предмостиковый азот. Его самостоятельный синтез хинуклидина был основным моментом его жизни в 1937. Несомненно, интерес, вызванный аспектами симметрии этой молекулы, повлиял на дальнейшие разработки Прелога. Так же как проблема хинина привела Уильяма Генри Перкина много лет назад к изучении химии искусственных красителей, также она привела Прелога в стереохимию. Указателем к этому развитию были, помимо хинуклидина, клеточное строение углеводорода адамантана и, прежде всего, основание Трегера . Стереохимическое очарование адамантана почти наверняка сыграло свою роль в решении молодого Прелога по проведению его синтеза, который был завершен в 1941 году.
Однако, в своей автобиографии, стр. 19) Прелог упоминает, что его основной мотивацией было сделать это в честь своего друга Люкса. Когда Станислав Ланда, который открыл терпеновые углеводороды в нефти, показал красивые тетраэдрические кристаллы «терпенового углеводорода» C10H16, Люкс в порыве гениальности сразу предлоложил правильное строение..) В 1944 году 38-летний Прелог разложил симметричное по составным частям, но конфигурационно несимметричное соединение, названное основанием Трегера, на оптические антиподы хроматографическим разделением на лактозе. Это был образцовый вклад в стереохимию того времени, урок химикам-органикам относительно так называемого «асимметрического атома азота». К этому времени Прелог зарекомендовал себя как один из очень немногих химиков, занимающихся классическими природными соединениями с хорошим взглядом на концептуальный лабиринт органической стереохимии. Ранняя чувствительность Прелога к стереохимическим проблемам может быть признана, к примеру, в его демонстрации некорректности утверждений Клемо о том, что восстановление Клемменсена 5-оксо-норлупинана даёт стереоизомер известного норлупинана , образованного восстановлением Вольфа-Кижнера соединения V. Как Прелог показал в одном из синтезов, предполагаемый «стереоизомер» был на самом деле бицикло-1-азадеканом .
Прелог никогда не считал себя «химиком-синтетиком», несмотря на свой пионерский синтез адамантана, выполненный в Загребе, который сделал его известным. В Цюрихе, после того, как Ружичка дал ему свободу, чтобы заниматься своими собственными научными интересами, он вернулся к алкалоидам, в основном не к синтезу, но теперь к выяснению структуры с помощью химических методов. В 1945 Прелог дебютировал среди наилучших химиков того времени, занимающихся алкалоидами, показывая, что формула стрихнина некорректна, так как цикл Е не является пятичленным. Хотя новый стрихнин был оставлен предыдущему «владельцу» Робинсону для того, чтобы изменить новое структурное предположение для соединения IX в пользу соединения X. «тот эпизод означаk, что Прелога приняли в члены „клуба“ лучших. В конце концов, годом ранее он решил другую давнюю проблему химии алкалоидов: определил относительную конфигурацию при С-3 и С-4 хинуклидиновой части алкалоидов коры дерева Cinchona. Позже группа Прелога вместе с французской группой Мориса-Мари Янота и Роберта Гутарела занималась определением структур различных алкалоидов. Основными моментами этой работы было выяснение строения хинхонамина и коринантеина . В результате были обнаружены близкие биогенетические связи между индольными алкалоидами и хинолиновыми алкалоидами коры дерева Cinchona.
Для Прелога как химика, связанного с алкалоидами, возможно, наиболее приятным достижением стало выяснение состава ароматических алкалоидов Erythrina, с их новыми структурами, примером которых является эритралин . Ничто не может лучше засвидетельствовать научные возможности исследовательской группы Прелога в те дни, чем имена некоторых его сотрудников, которые участвовали в этом проекте: Хар Гобинд Ко-рана, Джордж В. Кеннер, Марвин Кармак, Блейн С. МакКузик и Карл Визнер. Вирджил Бокельхайде из Орегоны, который самостоятельно работал над похожими, но алициклическими алкалоидами. Он провел год с Прелогом в Цюрихе, где они написали окончательный обзор по химии алкалоидов Erythrina. Другая обзорная статья, описывающая химию стероидных алкалоидов Solanum и Veratrum, привела авторов к проблеме цивина — главной загадке химии алкалоидов того времени, которые также привлекли внимание как Вудворда, так и Бартона. Благодаря образцовому сотрудничеству четырех групп, ответом на него стала комплексная гептациклическая формула XIV с правильной конфигурацией тринадцатого и четырнадцатого ассиметрических углеродных центров; неправильный в конечном итоге был пересмотрен Купчаном и др..
К этому времени классические методы выяснения структуры природных соединений с помощью химического разложения были развиты до такого уровня, когда, в руках специалистов, они могли бы быть очень эффективны при определении молекулярного состава, но гораздо менее эффективны, чем при определении конфигурации, особенно в случаях новых молекулярных скелетов. Действительно, пришло время, когда задача определения структуры была постепенно передана рентгеновской кристаллографии.
Прелог всё больше и больше отдаляется от натуральных химических продуктов в другие области: химию средних колец, асимметрический синтез и его использование для определения абсолютной конфигурации, стереохимии ферментативного восстановления карбонильных соединений, и, вместе с Ингольдом и Каном, в развитие системы CIP.
Интерес Прелога к среднециклическим структурам возник опосредованно. Сотрудники Ружички, которые иммигрировали в Америку незадолго до приезда Прелога, был вовлечены в разделение, очистку и характеристику биологически активных веществ из животных экстрактов. Ружичка поручил Прелогу задачу продолжить эту работу, что привело, в частности, к разделению двух ненасыщенных стероидных спиртов, XV и XV, связанных с мужским гормоном андростенолом. Соответствующий кетон имел сильный мускусный запах и показал поразительное отношение по составу к 17-членному циклическому кетону циветону , который имел запах мускуса, состав которого Ружичка выяснил два десятилетия ранее. Много позже Прелог с радостью узнал, что соединение XVa является феромоном у свиней и также присутствует в трюфелях Этот факт объясняет, почему свиньи используются для поиска этих деликатесов в лесных почвах.
Эта работа, которая затрагивала достижения Ружички в химии мужских гормонов и многочленных кольцевых кетонов, привела Прелога к химии циклов средних размеров. По его собственным словам, он первоначально намеревался изучить бициклические и трициклические кетоны, содержащие циклы средних размеров, которые также обладали мускусным запахом. После улучшения запатентованной методики подготовки среднециклических кетонов при помощи ацилоиновой конденсации алифатических α, ω-диэфиров с расплавленным металлическим натрием в горячей ксилоле, он обнаружил, что аннелирование по Робинсону, применяемое для средних циклов может быть альтернативным к XX с двойными связями углерод-углерод. Стереохимик в Прелоге отреагировал на это исследование последующими исследованиями для того, чтобы показать, что правило Бредта на самом деле справедливо только для бициклических систем, содержащих циклы нормального размера. Аналогичным образом, следуя этой логике, Прелог обнаружил, что конденсация наитро-малондиальдегида со среднециклическими кетонами приводит к продуктам типа XXI, которые открыли путь к изучению окислительно-восстановительной системы XXII ¬ XXIII. Полярографический анализ показал отмеченную зависимость положения этого окислительно-восстановительного равновесия от размера кольца.
Имея эффективный метод синтеза создания соединений со средними циклами, Прелог приступил к систематическому изучению их свойств. Он был очарован и необычным поведением, например, отсутствием реакционной способности в соединениях с размером цикла от девяти до одиннадцати атомов углерода по отношению к цианистому водороду, по сравнению с возможностью формирования циангидринов в меньших и более крупных циклах. Эти наблюдения привели его к утверждению того, что эти необычные свойства являются следствиями особых форм из циклических молекул, связанных с вращением вокруг связей С-С. В первой лекции в честь столетия Химического общества, проведенной в 1949 году, у Прелога была возможность подчеркнуть значение этих идей для понимания различий в химической реакционной способности между тесно связанными соединениями. Сегодня кажется странным, что он не применил подобное объяснение для обсуждения свойств алициклических соединений, построенных из распплавленных шестичленных циклов, таких как стероиды и тритерпены, и таким образом предвидеть конформационные интерпретации Дерека Г. Р. Бартона, которые были опубликованы в последующем году. Несмотря ни на что, необходимые экспериментальные данные были, безусловно, в его распоряжении в E.T.H. Тем не менее, вместе с Дереком Бартоном, Оддом Хасселом и Кеннетом С. Питзером Прелог рассматривается как один из основоположников конформационного анализа, и он, безусловно, в значительной степени ответственен за его терминологию.
Работы Прелога по специальным свойствам соединений со средним размером цикла получили мощную поддержку летом 1952 года. Когда его докторант Карл Шенкер, который искал простые пути синтеза двух диастереомеров циклодекана-1 ,2-диолов, окисленных цис-и транс-циклодеценом надмуравьиной кислотой, он получил смеси, не содержащие ни один из ожидаемых результатов. Прелог признал, что эти смеси могут содержать соответствующие 1,6-диолы. Поскольку эти 1,6-диолы уже были сделаны в E.T.H. в лаборатории А. Плакида Платтнера, то это могло быть быстро подтверждено. В частности было установлено, что транс-циклодецен при окислении даёт смесь, содержащую 1,6-циклодекандиол с предполагаемой транс-конфигурацией , образованную, скорее всего, в процессе с участием кислотно-катализируемого раскрытия транс-эпоксида , следующего за трансаннулярным 1,5-гидридным сдвигом. Прелогу было известно, что Артур Коп из Массачусетского технологического института обнаружил тот же тип нетрадиционных реакций в серии циклооктенов. Публикации групп из M.I.T. и E.T.H., описывающие эти трансаннулярных реакции, появились почти одновременно. Последующие исследования в лаборатории Прелога показали, что подобные трансаннулярные гидридные сдвиги происходят также с циклооктеном и циклоундеценом, но не с высшими гомологами. Впоследствии работы по химии средних циклов встретили своего рода кульминацию в рентгеноструктурном анализе кристаллических производных циклодекана, которые показали структурный источник всех конформационных трансаннулярных эффектов, предложенных Прелогом). Работы по химическим и физическим свойствам средних циклов занимают центральное место в научном творчестве Прелога. Благодаря им, а также исследованиям асимметрического синтеза и его руководству в разработке стереохимических концепций, был перекинут мост между химией природных продуктов и физической органической химией. Поступая таким образом, он заслужил уважение и дружбу не только влиятельных ученых, занимающихся изучением естественных соединений — Робинсона, Вудворда, Тодда и Бартона, но также некоторых ведущих химиков физико-органиков своего времени — Сола Винштейна, Кристофера Инголда и Дональда Крама.
Примерно в 1950 году, новаторское понимание Прелогом взаимодействий между молекулярными конформациями и химической активностью привело его к систематическому изучению „асимметрического синтеза“. Он получил знания об этой области из обзора, включающего примеры „Асимметрической индукции“ в реакциях α-кетокарбоновых эфиров энантиомерных спиртов с реактивами Гриньяра для получения оптически активных α-гидроксикарбоновых кислот. Тем временем было установлено конфигурационное соответствие некоторых исходных материалов и продуктов с принятым стандартом D--глицеральдегида, и Прелог смог вывести последовательное соотношение исходных материалов и их продуктов. Это правило было основано на доказательствах, касающихся конфигурационных результатов реакции относительно стерических требований к заместителям, L, M, S, и их пространственному расположению на асимметрическом углероде как исходном материале . Прелог включил это эмпирическое соотношение в разработку общей процедуры определения конфигурации вторичных спиртов с помощью наблюдения за признаками энантиомерного избытка фтроластической кислоты, полученной в результате реакции соответствующего эфира фенилглиоксильной кислоты с метилмагний иодидом. Ошибка в оценке конфигурации третичного монотерпенового спирта линалола привела Прелога и Корнфорта к совместной работе, за пятнадцать лет до того, как он и Джон снова оказались вместе в Стокгольме.
В своей работе по асимметрическому синтезу, основанному, говоря современным языком, на влиянии хиральных вспомогательных структур, Прелог также следил за ранее изучаемым ходом реакции, контролируемом с помощью хирального катализатора. Сорока годами ранее Бредиг и Фиск заметили, что реакция альдегидов с синильной кислоты при каталитическом воздействии природных алкалоидов, таких как хинин, может произвести циангидриновые продукты к частичной оптической активностью. Прелог вместе с Максом Вильгельмом показал, что это протонированная форма каталитического основания, которая даёт эффект несимметричного расположения. Благодаря сочетанию дальновидности и смелости он пересек границу между чистой органической и ферментативной стереохимией в середине 1950-х годов. В этой работе ему помогал Вернер Аклин, и позднее Ханс Дутлер, которые были ответственны за технические ноу-хау при работе с микробами и ферментами. Были четко определены и строго систематизированы цели исследования: определить абсолютное стереохимическое направление ферментативного гидридного переноса к карбонильным группам субстратов, таких как декалине-1-он, декалин-2-он и декалин-1,4-дионы с помощью микробных культур, таких как Curvularia Falcata. Главный результат лучше всего представлен собственными словами Прелога:
| « | … Стереогенные атомы углерода, образованные микробным восстановлением, все об-ладают той же S-конфигурацией, независимой от конфигурации других стереогенных центров в молекуле или от того, находится ли гидроксил в аксиальной или экваториальной позиции., стр. 65). | » |
В рамках дальнейшей работы, направленной на замену микроба как «восстановительного агента» по соответствующему ферменту было показано, что организм содержит не менее двух NADPH-зависимых оксидоредуктаз с той же Re-стереоспецифичностью, которые являются основными компонентами, поддерживающими гидридный перенос в аксиальном положении, и незначительными при переносе в экваториальное положение. В полную силу проводилось расширение этой работы по отношению к разделению и кинетическим характеристикам таких ферментов. Однако на взгляд Прелога эксперименты были слишком утомительными и трудоемкими, и необходимые методы становились все более и более далекими от собственного опыта Прелога как химика-органика. В конце концов Прелог отошел в стереохимию ферментативного катализа. Он писал:
| « | Потому я отказался от этой очень перспективной области, как я ранее отказался от многих дру-гих» ', стр. 68). | » |
Интерес Прелога к кодификации привел его к объединению с Робертом С. Каном и Кристофером Ингольдом в двух важнейших статьях, описывающих только что принятую универсальную «CIP» систему правил для определения значения хиральности в тетраэдрических стереогенных центрах. С тех пор Прелог был серьезно вовлечен в создание комплексной системы для определения молекулярной хиральности, которая пыталась определить и классифицировать все типы стереоизомерии. Действительно, может быть несколько химиков-органиков поколения Прелога с интеллектуальной силой и упорством, чтобы владеть более математический, граф-теоретическими аспектами моделей, которые они используют для описания молекулярных структур и их взаимопревращений. Конечно, в его поколении не было никого, кто был так интенсивно и последовательно вовлечен в проблемы, возникающими при кодификации молекулярной хиральности. К концу жизни одной из основных забот Прелога было сохранение чистоты своей системы от несанкционированного вторжения и расширения; даже когда ему было за 90, он был озабочен присущей ей сложностью.
Когда в начале 1950-х, Прелога оставил алкалоиды для того, чтобы сосредоточиться на своих физико-органических исследованиях среднециклических соединений и асимметрического синтеза, он все-таки остался верен химии природных соединений посредством участия в одной из ее наиболее активных областей того времени. Это была химии микробных антиметаболитов и антибиотиков. Работа в этой области была начата коллегой Прелога Платтнером в сотрудничестве с фитопатологистом из E.T.H. Эрнстом Гойманном и фармацевтической компанией «Ciba AG» в Базеле. Когда в 1952 году Платтнер ушел, чтобы стать научным руководителем Hoffmann-La Roche в Базеле, Прелог взял на себя эту работу и стал движущей силой научного, а также промышленного успеха совместного предприятия между тремя группами. Важными партнерами Прелога в этих попытках были Ханс Занер из Института Специальной Ботаники в E.T.H. с биологической стороны и бывший студент Платтнера Вальтер Келлер-Ширляйн с химической стороны, правая рука Прелога, который самостоятельно стал известным специалистом в области структурного выяснения антибиотиков и котоый принял проект, когда Прелог вышел из него в 1970 году.
Вместе с традицией E.T.H. в химии больших и средних циклов, Прелог мог получить большое удовольствие от того, что многие из новых метаболитов и антибиотиков, выделенных в этом совместном проекте, как оказалось, содержат большие циклические системы. Примерами являются антибиотики нарбомицин XXVII и семейство ионофорных макротетролидов с наиболее интересным представителем нонактином XXVIII, молекула которого ахиральна, несмотря на ее шестнадцать стереогенных центров. Тремя ориентирами в этой области были ферриоксамины, рифамицинам и боромицин. Раскрытие сложных соотношений между структурно связанными комплексами железа, которые являются либо антибиотиками или же их антагонистами, стало серьезным достижением этого междисциплинарного сотрудничества, особенно при учете того, что в дальнейшем было обнаружено, что десферриоксамины являются терапевтически значимыми при заболеваниях, связанных с осаждением «патологического железа». Блестящее определение Прелогом и его студентом Вольфгангом Оппольцером структуры рифамицина было также награждено медицинской актуальностью модифицированных производных, изготовленных в промышленности. Наконец, боромицин, первое бормодержащее органическое природное соединение, оказалось ортоборатным эфиром 32-членного цикла макродиолида, структура которого была воссоздана с помощью рентгеноструктурного анализа.
Последние активные годы Прелога принадлежат стереохимии. В соответствии со своей озабоченностью в отношении разработки и совершенствования общей системы спецификации диастереомерии, он посвятил себя проектам, направленным на демонстрацию новых типов стереоизомерии через синтез наглядных примеров. Одним из плодов этого исследования было признание и последующая экспериментальная демонстрация циклостереоизомерии — типа изомерии, основанной на последовательном движении направленных связей в циклах по часовой стрелке или против часовой стрелки, о чем свидетельствует энантиомерные циклогексааланилы. В контексте расширения определения псевдоасимметрических центров осей и плоскостей, соединения, демонстрирующие такие характеристики, были сделаны в сотрудничестве с Гюнтером Хельмхеном. Другие молекулы, которые поглотили мысли и очаровали Прелога в последние годы, были хиральные веспирины, обладающие D2 симметрией. Хиральные краун-эфиры веспиринового типа позже будут синтезированы при сотрудничестве со своим младшим коллегой Вильгельмом Симоном для проектирования электродов, которые энантиоселективны для киральных ионов аммония. После своей отставки в 1976 году, он продолжал исследования по этой теме, обычно с одним сотрудником из Загреба, защитившим докторскую диссертацию. Последняя экспериментальная статья Прелога в Helvetica Chimica Acta — журнале, в котором было опубликовано большинство его исследований — появилось в 1986 году, и в 1989 83-летний Прелог написал обзор о своей последней области исследований: «Липофильные эфиры винной кислоты как энантиоселективные ионофоры». Из-за его смерти осталась неоконченной работа над проектом по завершению комментариев по едва различимым аспектам его любимой CIP системы.
Просмотров: 7045
|
|