Химия - Диклофенак - Фармакокинетика

01 марта 2011


Оглавление:
1. Диклофенак
2. Фармакологическое действие
3. Фармакокинетика
4. Показания
5. Режим дозирования
6. Побочное действие
7. Противопоказания
8. Особые указания
9. Передозировка
10. Условия и сроки хранения

Всасывание

После приема внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, диклофенак полностью всасывается в кишечнике. Хотя всасывание происходит быстро, его начало может быть отсрочено из-за наличия у таблетки кишечнорастворимой оболочки. После однократного приема 50 мг препарата Cmax отмечается в среднем через 2 ч и составляет 1.5 мкг/мл. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы. В случае приема таблетки диклофенака во время или после еды, прохождение её через желудок замедляется, но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Так как около половины диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень, AUC в случае приема диклофенака внутрь или ректального применения почти в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения препарата в эквивалентной дозе.

После повторных приемов препарата показатели фармакокинетики не изменяются. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования препарата, кумуляции не отмечается.

Судя по количеству выводимого с мочой неизмененного диклофенака и его гидроксилированных метаболитов, после приема таблетки ретард, покрытой пленочной оболочкой, из неё высвобождается и всасывается такое же количество активного вещества, как из обычной таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Тем не менее, системная биодоступность диклофенака, высвобождающегося из таблеток ретард, составляет в среднем 82 % от значения этого же показателя после приема таблеток, покрытых оболочкой в той же дозе. Это обусловлено, возможно, другой выраженностью эффекта «первого прохождения» через печень для лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества. Так как активное вещество высвобождается из таблетки ретард медленнее, то Cmax диклофенака в плазме крови меньше, чем в случае приема таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.

После приема таблетки ретард 100 мг Cmax диклофенака в плазме достигается в среднем через 4 ч, среднее значение её составляет 0.5 мкг/мл. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток ретард и его системную биодоступность.

В течение 24 ч наблюдения после приема таблетки ретард 100 мг концентрация диклофенака в плазме составляет в среднем 13 нг/мл. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

Так как при «первом прохождении» через печень метаболизируется около половины количества диклофенака, AUC после приема таблеток ретард примерно в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата.

После повторных приемов препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования препарата кумуляции не отмечается. Базальная концентрация диклофенака, определяемая утром перед приемом очередной дозы, составляет около 22 нг/мл во время лечения диклофенаком в форме таблеток ретард в дозе 100 мг 1 раз в день.

Всасывание диклофенака из суппозиториев начинается быстро, хотя скорость его всасывания меньше по сравнению с аналогичным показателем при приеме внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После применения суппозитория ректального, содержащего 50 мг активного вещества, Cmax диклофенака в плазме достигается в среднем в пределах 1 ч, но величина Cmax, рассчитанная на единицу применяемой дозы, составляет примерно 2/3 от соответствующего показателя, регистрирующегося после приема внутрь кишечнорастворимой таблетки. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

При повторных введениях препарата в виде суппозиториев фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования препарата кумуляции не отмечается.

Распределение

Связывание с белками сыворотки крови — 99,7 %, преимущественно с альбумином. Кажущийся Vd составляет 0.12-0.17 л/кг.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его Cmax достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч. Через 2 ч после достижения Cmax в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и её значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 ч.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но, преимущественно, посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.

Выведение

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263±56 мл/мин. Конечный T1/2 составляет 1-2 ч. T1/2 4-х метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч. Один из метаболитов, 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак, имеет более длительный T1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60 % дозы препарата выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизмененном виде выводится менее 1 % диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема препарата внутрь различий в абсорбции, метаболизме или выведении препарата, связанных с возрастом пациентов, не отмечается.

У детей концентрации диклофенака в плазме крови при приеме эквивалентных доз препарата сходны с соответствующими показателями у взрослых.

У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендованного режима дозирования кумуляции неизмененного активного вещества не отмечается. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин расчетные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью. У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов с сохранной функцией печени.

Просмотров: 13418

<<< Джозамицин

Диосмектит >>>