Химия - Рицин

01 марта 2011


Оглавление:
1. Рицин
2. Производство



Семена  клещевины — источник рицина

белковый токсин растительного происхождения, для человека средняя смертельная доза — 0,3 мг/кг перорально.

Рицин представляет собой белый порошок без запаха, хорошо растворимый в воде.

Рицин не проникает через кожу. Пути отравления — обычно введение в кровь, чуть хуже проникновение через легкие. Основной путь отравления — с пищей.

Биохимия

Механизм токсического действия рицина включает ингибирование синтеза белка рибосомами. Известны два основных типа таких ингибиторов: ингибиторы типа 1 представляют собой единичную полипептидную цепь, обладающую ферментативной активностью, а рицин и прочие ингибиторы типа 2 состоят из двух полипептидных цепей и являются гетеродимерными гликопротеинами. Из них только цепь А обладает ферментативной активностью, а цепь В, связанная с нею дисульфидными связями, проявляет активность, свойственную лектинам и опосредует проникновение токсина в цитозоль. Чтобы токсин мог инактивировать рибосому, дисульфидная связь между цепями А и В должна быть восстановлена.

Структура

Пространственная структура рицина. Цепь А изображена золотистым цветом, цепь B — синим

Молекула рицина представляет собой гликозилированный глобулярный гетеродимер массой 60-65 кДа. Массы цепей А и В приблизительно равны: 32 и 34 кДа соотв.

  • Цепь А - N-гликозидаза, состоит из 267 аминокислотных остатков. Три структурных домена, состоящие из альфа-спиралей и бета-складок, образуют щель, в которой расположен активный центр.
  • Цепь B - лектин, состоит из 262 аминокислотных остатков, связывает остатки галактозы на поверхности клетки. Образует двудольную структуру, лишенную альфа-спиралей и бета-складок, каждая доля разделяется на три субдомена, один из которых содержит активный центр. Белки, подобные цепи А, содержат многие растения, например, ячмень, но в отсутствие цепи В они не токсичны.

Проникновение в цитозоль

Способность рицина проникать в цитозоль зависит от водородных связей, образующихся между аминокислотными остатками цепи В и олигосахаридами на поверхности клетки, содержащими остатки галактозы или N-ацетилгалактозамина. Кроме того, остатки маннозы, входящие с состав рицина, могут связываться рецепторами маннозы на поверхности клетки. Показано, что на поверхности одной клетки может связаться до 10-10 молекул рицина. После связывания происходит интернализация молекул как в клатриновые везикулы, так и в транспортные везикулы, не содержащие клатрин, такие как кавеолы и везикулы, образующиеся при макропиноцитозе. Так рицин попадает в эндосомы и затем в аппарат Гольджи. Хотя на этом пути рицин проходит через лизосомы, он не подвергается деградации, и из аппарата Гольджи попадает в эндоплазматический ретикулум интактным.

Известно, что для проявления токсической функции рицин должен распасться на А- и В-цепи, но где это происходит, в эндоплазматическом ретикулуме или в цитозоле, пока неизвестно. Существующий в цитозоле механизм очистки от лишнего белка путем его убиквитинирования на рицин также не действует, поскольку для присоединения убиквитина в его струтктуре не хватает остатков лизина.

Инактивация рибосомы

Показано, что цепь А расщепляет гликозидную связь при остатке аденина в позиции 4324 рРНК 28S субъединицы; этот остаток расположен в консервативной последовательности 5’-AGUACGAGAGGA-3’, называемой сарцин-рициновой петлей, которая важна для связывания факторов элонгации, вследствие чего синтез белка на рибосоме полностью и необратимо блокируется. На этом действие цепи А не прекращается, каждая молекула этого фермента выводит из строя до 1500 рибосом в минуту.



Просмотров: 4146


<<< Понератоксин